Situé au début des années 60, en pleine guerre froide, The Man From U.N.C.L.E. s'attache au parcours de l'agent de la CIA Solo et à l'agent du KGB Kuryakin. Contraints de laisser de côté leur antagonisme ancestral, les deux hommes s'engagent dans une mission conjointe : mettre hors d'état de nuire une organisation criminelle internationale déterminée à ébranler le fragile équilibre mondial, en favorisant la prolifération des armes et de la technologie nucléaires. Pour l'heure, Solo et Kuryakin n'ont qu'une piste : le contact de la fille d'un scientifique allemand porté disparu, le seul à même d'infiltrer l'organisation criminelle. Ils se lancent dans une course contre la montre pour retrouver sa trace et empêcher un cataclysme planétaire.