Durant l'entre-deux guerres, l'agent BloodRayne est employée comme machine de destruction par une organisation top-secrète chargée d'éliminer les créatures surnaturelles. Elle doit désormais faire face à un ennemi des plus coriaces : Jurgen Wulf, chef de l'élite nazie cherchant à dominer le monde grâce à de mystérieuses reliques. S'engage alors une longue quête qui entraînera BloodRayne à la recherche des reliques à travers les marais hantés de Louisiane, un temple perdu en Argentine et un immense château-cathédrale infesté de vampires.