Après dix-huit ans, Elwood Blues sort enfin de prison. Mais il apprend que son frère, Jake, est mort ainsi que Curtis, leur mentor. Désemparé, Elwood rend visite à la mère Mary Stigmata, directrice de l'orphelinat où il fut élevé. Elle lui révèle que Curtis a eu un fils naturel, Cabel, flic pur et dur qui n'entend rien à la musique, et lui confie la garde d'un orphelin, le turbulent Buster. Elwood souhaite alors reformer l'orchestre des Blues Brothers...