Tucker et Dale sont deux gentils péquenauds venus se ressourcer en forêt. Ils y rencontrent des étudiants venus faire la fête. Suite à un quiproquo entraînant la mort d'un des jeunes, ces derniers pensent que Tucker et Dale sont des serial killers qui veulent leur peau, alors que nos héros pensent que les jeunes font partie d'une secte et qu'ils sont là pour un suicide collectif ! C'est le début d'un gigantesque malentendu dans lequel horreur et hilarité vont se mélanger.